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動物医薬品検査所

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平成7年度再評価スクリーニング対象成分

記1[生物学的製剤成分以外の成分]

亜鉛バシトラシン
アザペロン
アジピン酸ピペラジン
アジピン酸スピラマイシン
アミノ酢酸 アミノピリン
アラントイン
3-アリル-2-メチルシクロペンター2-エン-4-オン-1-イル d-シス/トランス-クリサンテマート (ピナミンフォルテ) l-アルギニン塩酸塩
アロバルビタール
安息香酸ナトリウムカフェイン
アンチピリン
l-イソロイシン
ウルソデスオキシコール酸
エピネフリン
エリスロマイシン
塩化アンモニウム
塩酸クロルテトラサイクリン
塩酸ケタミン
塩酸テトラサイクリン
塩酸パパベリン
塩酸プロカイン
dl-塩酸メチルエフェドリン
l-塩酸メチルエフェドリン
エンボン酸スピラマイシン
10-オキソカンファー
カフェイン
カルバドックス
キモトリプシン
グアヤコールスルホン酸カリウム
クエン酸ピペラジン
牛胆
グリチルリチン酸アンモニウム
グリチルリチン酸ジカリウム
グルタチオン
クロプロステノールナトリウム
クロラムフェニコール
サントニン(カイニン酸)
ジアベリジン
ジクロキサシリンナトリウム
ジクロル酢酸
ジクロロフェン
ジフラゾン(ニトロビン)
臭化カルシウム
酒石酸タイロシン
ジョチュウギクエキス(P.B.K.エキストラクト)
シロマジン
心臓実質抽出溶液(ヘルツモン)
スピラマイシン
スルピリン
スルファキノキサリン
スルファキノキサリンナトリウム
スルファクロルピリダジンナトリウム
スルファメトキサゾール
スルファメトキサゾールナトリウム
スルファメトキシピリダジン
スルファメトキシピリダジンナトリウム
d-ソルビトール
タイロシン
チオクト酸
チオシアン酸エリスロマイシン
チオプロニン
デストマイシンA
トラネキサム酸
トリフルムロン
l-トレオニン
ナフシリンナトリウムモノハイドレート
二硫化炭素ピペラジン
ハイグロマイシンB
パルミチン酸クロラムフェニコール
ピペラジンヘキサハイドレート
ピラビタール
フェナセチン
フェノチアジン
プラジクアンテル
フラゾリドン
プロチオホス
プロピオニルプロマジン
プロピオニルプロマジンリン酸塩
プロペンホス
ブロメライン
ペルメトリン
5-ベンジル-3-フリルメチル d-シス/トランス-クリサンテマート (クリスロンフォルテ)
ペントバルビタールナトリウム
dl-メチオニン
l-メチオニン
メチルベンゼン
ヨウ化ジチアザニン
ラウリン酸ナンドロロン
硫酸アトロピン
硫酸カナマイシン
硫酸コリスチン
硫酸ジヒドロストレプトマイシン
硫酸ストレプトマイシン
硫酸ピペラジン
硫酸フラジオマイシン
リン酸タイロシン
リン酸ピペラジン
l-ロイシン


記2[生物学的製剤成分]

オーエスキー病診断用ラテックス凝集反応抗原
豚ヘモフィルス(5型)感染症診断用補体結合反応抗原
牛ウイルス性下痢-粘膜病生ワクチン
牛伝染性鼻気管炎生ワクチン
牛伝染性鼻気管炎不活化ワクチン
破傷風トキソイド
豚コレラ生ワクチン
豚パルボウイルス感染症不活化ワクチン
豚丹毒生ワクチン
鶏伝染性気管支炎生ワクチン
鶏伝染性気管支炎不活化ワクチン
鶏脳脊髄炎乾燥生ワクチン
鶏脳脊髄炎生ワクチン
マレック病乾燥生ワクチン
マレック病凍結生ワクチン
犬パルボウイルス感染症不活化ワクチン
犬伝染性肝炎生ワクチン
ミンクウイルス性腸炎不活化ワクチン


 平成7年度第1期定期的再評価資料 [成分名:牛伝染性鼻気管炎生ワクチン] (平成7年 月 日作成)

文献
番号
情報の出所
(雑誌名等)
情報区分 情報の内容
試験項目試験結果(試験系、試験方法等)
4-1 著者:Miller, J. M. 他
雑誌名:Am. J. Vet.
Res.
50 巻 4 号
551-554 頁
1989 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
対象動物(妊娠牛)での安全性(流産)

交配後14日目の若牝牛に牛伝染性鼻気管炎(IBR)生ワクチン株を接種したところ、8頭中4頭で血中プロジェステロン量が急激に低下し、妊娠の継続が不可能となった。このうち2頭では、ワクチン接種後10日以内に発情が回帰した。残りの2頭では妊娠40~42日目に胎児(胚)が死亡したことが示唆された。なお、対照牛(2頭)では全て妊娠が継続された。
ワクチン接種翌日から数日間、全てのワクチン接種牛で発熱(40~41.3℃)が認められた。対照牛では発熱は認められなかった(39.4℃以下)。なお、ワクチン接種群では、中和抗体価は上昇し、血中、鼻腔、膣からウイルスが分離された。
(IBR抗体陰性の若牝牛10頭を供試し、交配後14日目に4種類のワクチン由来株(106.5~107.3TCID50)を各々2頭づつ静脈内に接種した。供試ワクチンには、米国で承認されているワクチンの内、制限酵素切断パターンの異なっている4種類のIBRワクチン株由来の株を用いた。接種後、体温及び血中プロジェステロン濃度の測定、ウイルス分離、IBRに対する中和抗体価の測定を行った。)
[引用文献]
筆者らは、当文献と同じワクチンの接種によって、1 著明な卵巣の炎症、壊死が認められ、2 血中プロジェストロンの濃度が異常に低下し、3 副腎に病変が認められたことを既に報告してい る。
IBR生ワクチンの接種によって流産が起こったという引用文献がある。

4-2 著者:Chiang, B.C. 他
雑誌名:Theriogenolog
33 巻 5 号
1113-1120 頁
1990 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
対象動物(発情期の牝牛)での安全性(不妊症)

発情期の若牝牛にIBR生ワクチンを接種したところ、ワクチン接種群の受胎率は、非接種群に比べ、明らかに低かった(初回発情における受胎率は、ワクチン群40%、対照群78%;2回目発情では、同50%、100%;最終出産率は、同60%、100%)。このことから、発情期に本ワクチンを接種することは禁忌であると考察している。
なお、接種後の臨床症状及びウイルス分離は、いずれも陰性であった。
(IBR抗体陰性のヘレフォード種若牝牛19頭を使用。薬剤(プロスタグランジンF2α;;アップジ ョン社製Lutalyse)で発情同期化させた後、10頭にワクチンを接種(ノルデン社製Resbo IBR;2ml、筋肉内注射)し、非接種対照群とともに、35日間雄牛と同居させ、受胎率、血中抗体価、ウイルス分離を調べた。)
[引用文献]
IBR生ワクチンの接種によって不妊症になったという引用文献が複数あり。

4-3 著者:Lorraine, A. 他
雑誌名:Can. Vet. J.
35 巻 号
223-228 頁
1994 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
対象動物(新生牛)での安全性(死亡)

IBR及びパラインフルエンザ3型(PI3)ワクチンの接種歴のある牛群にIBRが発生した。死亡牛から分離されたウイルス株の制限酵素切断パターンは、接種ワクチン株と一致しており、野生株とは異なっていたことから、ワクチン株である可能性が示唆された。
ワクチン接種歴と死亡牛との関係を調査したところ、ワクチンの接種時期が0~3日令の牛で、死亡率(10/29)が有意に高かったことから、筋肉内投与方式のIBR生ワクチンは、新生牛(特に初乳中の抗体価が低い牛から生まれた仔牛)に対しては、安全でない可能性が示唆された。
なお、非ワクチン接種牛も同時期に死亡したが、死亡率は比較的低く、病勢も異なっていた。
(該当牛群の親牛は、過去2年間IBRワクチンの接種歴がなかった。仔牛に伝染性下痢症が発生したため、抗生物質等の投与とIBR/PI3ワクチンの接種を行った(Tech America Biologics Corp., A Tech America Company, USA;3月4日~14日の間に、0~30日令の仔牛43頭に筋肉内投与)ところ、3月12日~25日にワクチン接種牛10頭が死亡した。非ワクチン接種牛も2月11日~4月2日に196頭中16頭が死亡した。6頭を剖検し、IBRであることを確認した。さらに、分離ウイルスを6種類の制限酵素で切断し、ワクチン株及び野生株(P8-2株)と比較するとともに、死亡牛の年齢、死亡時期、ワクチン接種の有無を統計学的に解析した。)

4-4 著者:George, L.W. 他
雑誌名:Am. J. Vet. Res.
49 巻 11 号
1800-1806 頁
1988 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
対象動物での安全性(角結膜炎の助長)

IBR生ワクチンを牛の鼻腔内または眼内に投与した後、非ワクチン接種群とともに Moraxella bovisを感染させて角結膜炎の程度を比較したところ、ワクチン群の方が1 病変スコアが高く、2 角膜穿孔が認められ、3 眼分泌液からのM. bovisの分離率が有意に高かったことから、IBR生ワクチンの接種は角結膜炎を助長することが示された。
(IBR及びM. bovisに対する抗体陰性の2~4カ月令雄ホルスタイン牛18頭を供試した。IBR生ワクチン(Nasalgen, Coopers Animal Health Inc, USA; 1ml)を鼻腔内(4頭)、または眼内(9頭)に接種し、5頭は非ワクチン対照群とした。ワクチン接種後4日目から4日間、M. bovis (109CFU)を毎日1回眼内に接種し、眼分泌液中からIBRウイルス及びM. bovisの分離を行うとともに、1 眼病変の臨床症状、2 眼分泌液中の蛋白含有量、3 ミエロペロオキシダーゼ活性 、及び4 白血球数を測定し、眼病変の程度をスコア化し、比較した。)
[引用文献]
1987年に米国で500件の農家を対象に疫学調査を行ったところ、IBR生ワクチンを筋肉内または鼻腔内に投与した牛群では、ワクチンのタイプに関わらず感染性角結膜炎が有意に高かった(育成牛100頭当たりの感染率;IBR生ワクチン接種牛(鼻腔内投与型)9.3に対し、非接種牛3.9 ;同(筋肉投与型)9.9に対し3.3で、感染率が約3倍であった。なお、他のワクチン(クロストリジュウム、ブルセラ、レプトスピラ及びビブリオ)では、角結膜炎への関与は全く認められなかった)。当文献は、これを実験的に追試、解析しようとしたものである

 

 平成7年度第1期定期的再評価資料 [成分名:牛ウイルス性下痢-粘膜病生ワクチン] (平成7年 月 日作成)

文献
番号
情報の出所
(雑誌名等)
情報区分 情報の内容
試験項目試験結果(試験系、試験方法等)
3-1 著者:横田 修 他
雑誌名:日本産業動物獣医学会誌
43 巻 号
239-243 頁
1990 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
対象動物(妊娠牛)での安全性
(胎児感染)

妊娠後期の牛に牛ウイルス性下痢-粘膜病(BVD)生ワクチンを接種したところ、ワクチン接種時にBVDに対する抗体陰性であった母牛から生まれた初乳摂取前の仔牛、8頭中5頭でBVDに対する抗体価が陽性(ワクチン株に対する抗体価;≧2048倍が4頭、8倍が1頭)となったことから、ワクチン株による胎児感染が示唆された。筆者らは、妊娠牛に対する接種は回避したほうが良いと考察している。
なお、異常産や持続感染は認められなかった。
(妊娠後期(推定胎齢200~280日)のホルスタイン牛13頭に、我が国で市販されているBVD・牛
伝染性鼻気管炎・パラインフルエンザ3型混合生ワクチンを筋肉内に2ml接種し、分娩後、初乳接種前の仔牛の抗体価を測定した。なお、母牛のワクチン接種前後の抗体価を測定したところ、接種
前にBVD抗体陰性であった牛は8頭で、いずれもワクチン接種によって抗体価が1024倍以上に上昇していた。)

 

  平成7年度第1期定期的再評価資料 [成分名:マレック病乾燥生ワクチン、マレック病凍結生ワクチン] (平成7年 月 日作成)

文献
番号
情報の出所
(雑誌名等)
情報区分 情報の内容
試験項目試験結果(試験系、試験方法等)
14-1
15-1
著者:Friedman, A. 他
雑誌名:Avian
Pathology
21 巻 号
621-631 頁
1992 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
対象動物(初生雛)での安全性
(免疫抑制)

1日令の初生雛に3種類のマレック病生ワクチンを接種すると、一時的(3~4週間)に1. Bリ ンパ球幼若化剤に対する反応性の低下(in vitro)、及び2. 生能の低下(in vivo)が認められ、一時的なBリンパ球活性の低下が示唆された。この傾向は、2価及びRispensワクチンで、より顕著であった。
また、ワクチン接種後、経時的に病原性大腸菌を接種したところ、11~14日令時攻撃群で死亡率及び生存雛の発症率が対象群に比べて有意に高くなった(11日令時の死亡率;ワクチン群50~70%、対照群32%)。
(ニューハンプシャー×レグホン種雄初生雛を供試した。1日令時に、1. HVT(米国、Salisbury社)2. HVT+SB1(同)3.CVI1988/Rispens(オランダIntervet社)の3種のワクチンを各々1ドーズ(1000 PFU;移行抗体があっても有効な量)を皮下接種した。対照群にはワクチン希釈液を接種し、 引き続き以下の3種類の試験を行った。
1. in vitroにおけるリンパ球活性化の測定;ワクチン接種後経時的に採血し、白血球を分離。
鶏T、またはBリンパ球に特異的な活性化剤(concanavalin A、またはSalmonella typhimurium mitogen)とともに培養し、[3H]thymidineの取り込み量を測定した。
2. 抗体産生能の測定;ワクチン接種後3日目に牛血清アルブミン(BSA)を1回静脈内接種し、
経時的に採血し、血中BSA抗体価をELISAで測定した。なお、2価及びRispensワクチンにつ
いては、高濃度(10ドーズ)の投与も併せて行い、濃度依存性のあることを確かめた。
3. 大腸菌感染に対する抵抗性;11、14、21日令のワクチン接種雛及び対照雛に、LD20~30の病原性大腸菌(02:K1株)を皮下接種し、生存率及び生存雛の発症率を比較した。)


 平成7年度第3期定期的再評価資料 [成分名:スルファメトキサゾール] (平成7年 月 日作成)

文献
番号
情報の出所
(雑誌名等)
情報区分 情報の内容
試験項目試験結果(試験系、試験方法等)
71-1
72-1
著者:Behera, A. K. 他
雑誌名:Cell
Chromosome Res.
16 巻 1 号
10-15 頁
1993 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
細胞分裂阻害(マウス)

マウスにスルファメトキサゾール(SMX;20,40,80mg/kg)を2回経口投与し、骨髄細胞の有糸分裂像を観察したところ、1.有糸分裂指数が、用量依存性に有意に増加(r=0.998)し、2.分裂後
期像にlagging chromosome及び多極紡錘体が認められ、3.多核細胞が用量依存性に有意に増加し、4.分裂後期対分裂中期の比(A/M)が有意に減少した。
以上のことから、SMXはマウスの骨髄細胞の有糸分裂を阻害することが示された。阻害時期は
分裂中期であり、A/M比が0にならなかったことから、阻害は部分的であると考えられた。
(雌雄Swissマウス(B.W.20~25g)を1群4匹使用。20,40,80mg/kgのSMX(Base free)を24時間間隔で2回経口投与し、24時間後に屠殺した。骨髄細胞の塗抹標本を作成し、1.有糸分裂指数、2.分裂後期の異常(lagging chromosome, 多極紡錘体等)、3.染色体数の変化、及び4. A/M比を測定した。)
[引用文献]
SMXは、好中球減少症、増殖性貧血、血小板減少症、巨大赤芽球症といった血液学的な副作用
を引き起こすことが報告されている。

 

 平成7年度第4期定期的再評価資料 [成分名:硫酸フラジオマイシン] (平成 年 月 日作成)

文献
番号
情報の出所
(雑誌名等)
情報区分 情報の内容
試験項目試験結果(試験系、試験方法等)
89-1
102-
著者:Grandinetti,P.J.

雑誌名:J. Am. Acad.
Dermatol.
23 巻 号
676-678 頁
1990 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
使用者に対する安全性(接触性皮膚炎)

39才の女性の右腕、口の周囲、右額部に紅斑性小胞性皮膚炎が認められた。Neosporin軟膏の使用を中止し、プレドニゾン及びステロイド軟膏を使用することによって症状は改善された。
パッチテストの結果、ネオマイシン(フラジオマイシン;FM)、バシトラシン(BC)及びポリミキシンB(PL)に陽性となった(48時間目;FM;++、BC;+、PL;++)。
53才の女性の上唇部と鼻孔に鱗状浮腫性皮膚炎が認められた。抗生物質軟膏の使用を中止し、コルチコステロイド軟膏を塗布したところ、症状が改善された。パッチテストの結果、FM、BC及びPLに陽性となった(48/96時間目;FM;+/++、BC;-/+、PL-/+)。
[引用文献]
FMに対する過敏症の報告は多いが、BCに関する報告はFMに比べると少ない。

102-2 著者:Bajaj, A. K. 他
雑誌名:Contact
Dermatitis
27 巻 号
204-205 頁
1992 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
使用者に対する安全
性(接触性皮膚炎)

局所適応の医薬品に感受性があると思われた患者に対してFM、フラマイセチン及びゲンタマイシン(GM)に対する感受性試験を行った。陽性率は、FM;55/376 (14.6%)、フラマイセチン;34/274 (12.4%)、GM;25/324 (7.7%)であった。
(インドでの報告。感受性試験には各々20%製剤を使用。4日後に患者から反応の有無を聞き取った。なお、FMの組成は、ネオマイシンBが88~78%、ネオマイシンCが16~10%、ネオマイシンAが5~2%、フラマイセチンの組成は、ネオマイシンBが99%、ネオマイシンCが1%で非常に良く類似しており、GMはこれらと同類の抗生物質である。)

102
参考
Barros, M. A. 他
Contact Dermatitis
25, 156-159, 1991
Bruckner-Tuderman,L.他
Dermatology
184, 29-33, 1992
Lammintausta, K. 他
Contact Dermatitis
26, 234-240, 1992
Lim, J. T. E. 他
Contact Dermatitis
26, 321-326, 1992
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
各国における感受性
調査

ポルトガルにおいて、562人の小学生を対照にパッチテストを実施(Group Portugues de Dstu do das Dermites de Contactoの指定した25のアレルゲンを対象)。13.3%の児童がいずれかの薬剤に陽性となり、この内FMに対する過敏症が最も多く、18.4%であった。
スイスにおける接触性皮膚炎の患者921人に対してパッチテストを実施したところ、FMに対する過敏症は陽性患者の6.8%で、ニッケル、コバルト等に続き、上位に位置していた。
フィンランドにおけるアトピー患者851人にパッチテストを実施したところ、FM及びBCに対する過敏症は7.4%及び4.0%で、いずれも高かった。
シンガポールの病院に1986年1月~1990年12月に来院した5557人に対してパッチテストを実施。56.8%(3154人)が1つ以上の物質に対して陽性となり、FMに対して感受性のあった人は
6.9%で、3番目に高かった。

 

平成7年度第4期定期的再評価資料 [成分名:フェナセチン] (平成 年 月 日作成)

文献
番号
情報の出所
(雑誌名等)
情報区分 情報の内容
試験項目試験結果(試験系、試験方法等)
100-1 著者:McCredie, M. 他
雑誌名:Int. J. Cance
53 巻 号
245-249 頁
1993 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
発癌性(ヒトにおける疫学的調査)

オーストラリアにおいて、フェナセチンの服用と腎盂癌または腎細胞癌との関係を疫学的に調べた。フェナセチン・アスピリン配合剤服用者では、腎盂癌の発生率が有意に高く(相対危険率(95%信頼限界)は12.2倍(6.8~22.2倍)、n=70)、危険率は用量依存性に高まった。フェナセチン単独服用者の成績はなかったものの、アスピリン単独服用者(n=26)では相対危険率が0.6倍で因果関係は全く認められなかった。
同様に、肝細胞癌に対する相対危険率は1.4で、若干の因果関係が認められた。
(オーストラリアのニューサウスウェールズ州で1989~1990年に腎盂癌または腎細胞癌と診断
された人(各々147、489人)と対照の523人を対象とした疫学調査。)
[引用文献]
フェナセチンをアスピリン等の解熱鎮痛剤と共に服用すると癌(特に腎盂癌)の発生率が増加することは周知とされている(IARC,1987)。
ニューサウスウェールズでは、1968~1975年に製造業者がフェナセチンの鎮痛剤への配合を自主的に取りやめ、1979年に使用禁止となった。

100-2 著者:Kreiger, N. 他
雑誌名:Cancer Cause
and Control
4 巻 号
101-110 頁
1993 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
発癌性(ヒトにおける疫学的調査)

カナダにおいて、腎細胞癌の発生要因を疫学的に調べた。フェナセチンの服用例数は少なかったものの、腎細胞癌の危険率がわずかながら高いことが示された。
(カナダのオンタリオ州に在住で、1986~1987年に肝細胞癌と診断された患者518人、及び対
照の1381人を対象とした疫学調査。フェナセチンを少なくとも1日おきに1カ月以上服用したヒトを「服用歴あり」として処理した。)
[引用文献]
ヒト及びラットにおけるフェナセチンの発癌性報告が多数引用されている。
発癌性の観点から、カナダではフェナセチンは1970年代中頃から市販されていない。

100-3 著者:Sicardi, S.M. 他
雑誌名:J. Pharmaceut.
Sci.
80 巻 8 号
761-764 頁
1991 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
変異原性(マウス小核試験)

マウスに2~100mg/kgのフェナセチンを1回腹腔内投与したところ、2、5及び50mg/kg投与群で小核の出現率が有意(P<0.05)に高まった。
供試した鎮痛剤の中では、フェナセチンの変異原性が最も強かった。
(20~25gのS.J.L.スイス・マウス各群10匹(雄、雌各5匹)を使用。プロピレングリコール(0.15ml/ml)に溶かしたフェナセチン2~100mg/kg(または溶剤のみ)をマウスの腹腔内に1回投与し、24時間後に骨髄液のスメアーを作成して小核の出現頻度を比較した。)
[引用文献]
フェナセチンに発癌性があることは、現在では、ほぼ一致した見解となっている。
フェナセチン1g/日を1年間、もしくは少量を数年間服用することにより、腎盂及びその下部の尿路上皮に癌が発生する。
変異原性については、実験系によって結果が異なっており、低濃度のフェナセチンを用いた小核試験、Ames試験では陰性、ラットの染色体異常(ギャップ、切断、転移)では陽性という報告がある。
フェナセチンの服用により慢性溶血性貧血、メトヘモグロビン血症、腎・肝臓の壊死、低血糖性昏睡等の副作用が報告されている。

100-4 著者:Kuboyama, N. 他
雑誌名:J. Nihon Univ
Sch. Dent.
34 巻 号
183-195 頁
1992 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
変異原性(Ames試
験)

TA100株を用いたAmes試験において、モルモット及びハムスター由来のS9misを用いた系でフ
ェナセチンによる復帰変異コロニーの数が2倍以上に増加し、弱いながらも変異原性が示唆された。
フェナセチンの変異原性はマウスまたはラット由来のS9mixを用いた系、またはTA98を用いた系では陰性となった。また、Rec-assayも陰性であった。
(Salmonella typhimurium TA100またはTA98株を使用してAmes試験を行った。S9mixには、ラット、マウス、モルモットまたはハムスター由来のものを供試した。フェナセチンの感作濃度は0.1mg/disc)
[引用文献]
文献上のAmes試験の成績は、実験者によって異なっており、TA98、TA100のいずれの株においても陰性(Sugimuraら)、TA100とハムスターのS9mixを用いた系で陽性(Nohmiら)という
報告がある。
フェナセチンはラットの腎盂及び膀胱に腫瘍を引き起こす。尿路及び鼻腔が発癌の標的組織であるという文献が引用されている。

100-5 著者:Murai, T. 他
雑誌名:Teratogenesis
Carcinogenesis and
Mutagenesis
14 巻 号
193-201 頁
1994 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
発癌性、腎毒性(マ
ウス)

フェナセチンを飼料に2%添加し、4週間の休薬をはさんでマウスに12週間給餌した後、0.05%
N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine(BBN)を4週間投薬した。その結果、腎盂癌が6/20(匹)、尿管癌が4/20、膀胱癌が3/20で認められ、これらのうち半数以上は転移性の癌であった。また、全てのマウスで水腎症が認められた。
フェナセチン単独投与群では、癌の発生は認められなかったものの、11/20で異形成が、15/20
で水腎症が認められた。BBN単独投与群では、3/20で異形成が認められたものの、水腎症は認
められなかった。
(雄雌NON/Shiマウスを供試した。フェナセチンを飼料に2%添加し、4週間の休薬期間を夾んで12週間(8週間+3週間)給餌した(平均摂取量;2.3~2.6mg/kg/day)。その後、0.05%のBBNを4週間飲水投与し、13週間休薬した後、病理組織学的検索を行った。投与系としては、フェナセチン+BBN、フェナセチン単独、BBN単独投与群、及び無処理対照群を設置した。)
フェナセチンを飼料に2%添加し、12週間連続給餌したところ、全てのマウスで水腎症が認められ、腎盂上皮の増生、膀胱上皮の増生、腎乳頭の壊死が、各々18/35、24/35、23/35匹のマウスで認められ、フェナセチンの発癌作用には、直接作用の他に腎毒性が関与している可能性が伺われた。
(雄雌NON/Shiマウスに2%フェナセチン添加飼料を連続12週間投与した。)

100-6 著者:Jensen, C. B. 他
雑誌名:Toxicology and
Applied
Pharmacology
111 巻 号
1-12 頁
1991 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
血液毒性(ラット)

フェナセチンの代謝物であるN-hydroxyphenetidine(PNOH)は、ラットのメトヘモグロビン量を用量依存的に増加させ(in vivo、in vitro共)、生体内で赤血球を溶血させた。さらに、用量依存的に赤血球の生存期間を低下させたことから、赤血球に対する直接毒性が示唆された。
フェナセチン及びp-phenetidine(フェナセチンとPNOHとの中間代謝物)においても生体内溶
血、メトヘモグロビンの産生が認められたものの、その作用はPNOHよりも弱く、赤血球に対する直接作用は見られなかった。
(雄Sprgue-Dawleyラットを使用。フェナセチン及びその代謝物を20%Tween80加生理食塩液で溶解し、腹腔内に投与した後、経時的にメトヘモグロビン量を測定した。in vitroの試験においては、ラットの赤血球を被験薬と培養してメトヘモグロビン量を測定した。また、51Crでラベルした赤血球をラットの体内に戻し、48時間後に被験薬を腹腔内接種した。溶血量は51Cr量の推移により測定した。)
[引用文献]
フェナセチンに溶血性貧血、メトヘモグロビン血症誘発作用があることは周知とされている。
フェナセチンの代謝物に、腎・肝毒性、変異原性、癌原性があることが報告されている。

 

 平成7年度第4期定期的再評価資料 [成分名:フェノチアジン] (平成 年 月 日作成)

文献
番号
情報の出所
(雑誌名等)
情報区分 情報の内容
試験項目試験結果(試験系、試験方法等)
101-1 著者:Mitchell, S. C.
雑誌名:Drug
Metabolism and
Drug Interactions
11 巻 3 号
201-235 頁
1994 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
使用者に対する安全性(光感作接触性皮膚炎等)及び対象動
物での副作用(貧血)

フェノチアジンの毒性に関する総説(引用文献は古いものが多い)。
フェノチアジンは、光感作によりヒト等で過敏症を引き起こす。症状は主に掻痒性皮疹や日焼けに似た炎症性皮膚炎で、陽光に数時間感作されることにより発現する。眼周囲の浮腫(ヒト)や角膜炎(キジ)等の報告もある。フェノチアジンの酸化物が原因と考えられ、接触、吸入によって感作される。
多くの動物種で血液障害(急性溶血性貧血等)が報告されている。鶏に貧血が認められたという報告も2件引用されているが、これらは鶏を捕獲・隔離する際の外傷に起因する可能性もあるとされている。なお、ヒトにおける貧血報告も多く、1 軽度の貧血が50%程度の確立で認められ、2 重篤な貧血により死亡した例も少数報告されている。このため、人体薬としては使用中止されることとなった。

 

平成7年度第4期定期的再評価資料 [成分名:プラジクアンテル] (平成 年 月 日作成)

文献
番号
情報の出所
(雑誌名等)
情報区分 情報の内容
試験項目試験結果(試験系、試験方法等)
103-1 著者:Herrera, L.A. 他
雑誌名:Mutat. Res.
305 巻 号
175-180 頁
1994 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
変異原性(ハムスターの培養細胞における小核発現・形態変
異)

ハムスターの胚線維芽細胞にプラジクアンテル(PZQ)10-6M~5×10-5Mを感作させたところ、細胞の増殖力には影響を与えずに形態学的転換を引き起こした(0.3~1.2%)。
また、10-6M~5×10-5MのPZQは、小核出現率を有意(P<0.05)に高め、その約40%が動原体を含むものであったことから、異数体性の染色体異常を誘発する可能性が示唆された。
なお、DNA修復合成の誘発は認められなかった。
(シリアン・ハムスターの胚から線維芽細胞を分離し、3代目の培養細胞を使用した。0.1%のDimethyl sulfoxide(DMSO)で10-6M~5×10-5Mに溶解したPZQを1 細胞に48時間感作させ、PZQを含まない培地で1週間培養した後、形態変異を観察した。変異コロニーの数が2個以上認められたものを陽性とした。また、2 同様にPZQを細胞に5時間感作させ、24時間培養後、小核を酵素免疫学的に検出するとともに動原体(有糸分裂中期において紡錘糸が染色体に付着している部位に見られる小粒)の有無を観察した。陽性対照には4-nitro-quinolineまたはDiethylstilbestrolを、陰性対照には0.1%DMSOを用いた。)
[引用文献]
PZQの変異原性は、Ames試験等では陰性とされているものの、他の変異原性物質等を併用し
た場合には、陽性となる例があることが報告されている。
胞虫症の豚にPZQを投与すると倍数体のリンパ球が高頻度に出現するという報告がある。

103-2 著者:Shirai, T. 他
雑誌名:Jpn. J. Cance Res.
82 巻 号
1085-1088 頁
1991 年
○安全性
有効性
配合意義
理化学的性質
残留性
発癌性(ニトロソ化合物の発癌性の増強)

ラットにジエチルニトロサミン(DEN)を単回投与し、2週間の休薬後PZQを0.5または1.5%添加した飼料を6週間給餌した。PZQ1.5%添加群ではDEN単独投与群に比べてglutathione S-transferase placental form(GST-P)陽性の病巣数及び病巣領域が有意に、また0.5%添加群では病巣領域が有意に増加した。これらのことから、高濃度のPZQが、肝腫瘍の発現を後成的に促進する可能性が示唆された。
なお、PZQ単独投与群ではGST-P病巣は認められなかった。また、DEN投与後、1500mg/kgのPZQを週に1回、6週間、胃内に投与した群ではGST-P病巣の増加は認められなかった。
(F344雄ラットを供試。200mg/kgのDENを1回腹腔内投与し、2週間の休薬期間を置いて、P
ZQを0.5または1.5%添加した飼料を6週間、またはコーンオイルに溶解したPZQ1500mg/kgを週に1回の間隔で6週間投与した。GST-P領域の測定には免疫学的手法(avidin-biotin-peroxidase法)を用いた。)
[引用文献]
高濃度のPZQは、Salmonella tyhimuriumを用いた系で変異原性を示した。
変異原性のあるPZQの代謝物がマウスの尿中で認められたという報告がある。
PZQの発癌性については、ラットの2年間投与、ハムスターの80週間投与試験において陰性であった。

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