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動物医薬品検査所

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我が国の家畜衛生分野における 薬剤耐性モニタリング体制

  家畜衛生分野における最初の全国的な薬剤耐性調査は、昭和51年度及び昭和52年度に農林水産省畜産局が実施した実態調査5)に遡ることができる。当時、食用動物由来薬剤耐性菌の公衆衛生への影響が盛んに議論されており、抗菌性物質の畜産物への残留や薬剤耐性菌の増加による公衆衛生への影響を配慮した「飼料の安全性の確保及び品質の改善に関する法律」(昭和51年施行)が成立した時期であった。そこで、同法に基づく規制前後の薬剤耐性菌の実態を把握することを目的として、薬剤耐性調査が実施されたものであった。その後、数次にわたり全国的な調査が行われたが、いずれも単発的4,9)であり継続的な調査は実施されていなかった。
  最近、世界保健機関(WHO)は、ヒト医療における薬剤耐性菌問題の原因が食用動物に抗菌性物質を使用することにあるとの観点から、食用動物における抗菌性物質の使用を禁止若しくは制限しようとするキャンペーンを展開している8)。しかし、これらの会議では、ヒト由来薬剤耐性菌の出現と食用動物への抗菌性物質の使用との因果関係の実証に至らなかったが、その一因として食品媒介性病原菌の薬剤耐性に関する科学的なモニタリング情報の欠如が挙げられた。一方、家畜衛生の専門国際機関である国際獣疫事務局(OIE)は、家畜衛生及び公衆衛生上問題となる薬剤耐性菌を制御するための戦略の一つとして、国際的に比較可能な薬剤耐性モニタリングの重要性を指摘した8)。
  現在、家畜衛生分野における薬剤耐性モニタリング体制としては、欧州連合(EARSS; European Antimicrobial Resistance Surveillance System)、WHO (WHONET; WHO Network on Antimicrobial Resistance Monitoring)、デンマーク(DANMAP; Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme)、米国(NARMS; National Antimicrobial Resistance Monitoring System)、スウェーデン(SVARM; Swedish Veterinary Antimicrobial Resistance Monitoring )等で機能的に活動していることが知られている。
  そこで、このような薬剤耐性菌をめぐる国際動向を背景として、我が国では、平成7年度から製造物責任法対応として実施していた家畜病原細菌の薬剤耐性調査に加え、平成11年度から健康動物由来食品媒介性病原細菌及び指標細菌の全国的な薬剤耐性調査を開始した。さらに、平成12年度からは、畜産振興総合対策事業に基づき全国の家畜保健衛生所の全面的な支援をうけ、全国的な薬剤耐性ネットワークを構築することができた。そこで、我が国の家畜衛生分野における薬剤耐性モニタリング体制の現状について紹介する。
  なお、本モニタリング体制は、対外的にJVARM(ジェーバーム) (Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance Monitoring System)と呼称している。

1. JVARMの目的

JVARMの目的としては、以下の項目が挙げられる。
(1)食用動物由来細菌における薬剤耐性をモニタリングすること。従来、ともすれば家畜衛生分野の薬剤耐性調査は、動物病原細菌のみを対象とする場合が多かったが、JVARMでは動物病原細菌に加え、健康動物に由来する指標細菌や食品媒介性病原細菌も対象としている。
(2)動物用抗菌剤の有効性を確認すること。これは、JVARM発足の契機となったのが薬剤耐性菌の公衆衛生上の問題であったが、本調査があくまで家畜衛生サイドで実施するものであることから、動物に使用する治療用抗菌剤の有効性を追跡することも目的としている。
(3)動物用抗菌剤の使用量をモニタリングすること。抗菌剤の有効成分が直接的に突然変異菌の誘発、すなわち薬剤耐性菌の出現に関与するものでないが、抗菌剤の使用量が増加するに伴い薬剤耐性菌の選択圧が相対的に高まることから、間接的に薬剤耐性菌の増加に関連する。したがって、薬剤耐性菌対策としては、薬剤耐性菌の調査とともに抗菌剤の使用量と使用実態を把握することが重要とされ、先に述べた他国のモニタリング体制でも目的の一つとされている。
(4)薬剤耐性に関するリスク分析の基礎資料を提供すること。科学的な検証が十分に行われていない家畜衛生及び公衆衛生の重要事項における方針決定を助ける道具として、リスク分析の重要性が増している。薬剤耐性菌についても、FDA(米国食品医薬品局)が家禽のフルオロキノロン剤を禁止する提案1)を行った根拠にリスク分析結果を挙げている。したがって、科学的に実施されたモニタリング成績は、正確なリスク分析を実施するための基礎資料を提供するものである。
(5)モニタリングで得られた成績を、動物用抗菌剤の“慎重使用"に反映させること。抗菌剤の使用は、多かれ少なかれ薬剤耐性菌の出現に影響するものであるが、「治療効果を最大化し、薬剤耐性菌の出現を最小化する」抗菌剤の慎重使用が重要とされている。したがって、モニタリングにより得られた薬剤耐性菌の実態を慎重使用の原則に反映させることにより、薬剤耐性菌の増加を抑制したいと考えている。

2. JVARMの概要

JVARM実施内容の概要を図1(PDF:23KB)に示した。図に示されている通り、JVARMは大きく分けて3つの調査から成り立っている。
(1) 食用動物における抗菌剤使用量の調査
従来から、「動物用医薬品等取締規則」(昭和36年2月1日農林省令第3号)第18条の既定に基づき動物用医薬品の取扱数量の報告を実施していたところであるが、その集計が販売高を中心としたものであった。OIE抗菌剤使用量のモニタリングに関するガイドライン3)でも述べられているように、世界各国の使用量を把握し比較するためには、動物種ごとの有効成分の使用量についての成績が求められている。そこで、平成12年から有効成分、系統ごとの製造量又は輸入量、またその動物種ごとの推定使用量、投与経路ごと、剤型ごとの使用量に関する調査を開始した。
(2)野外流行株の薬剤耐性調査
これは前述した通り平成7年度から実施しているもので、各家畜保健衛生所で病性鑑定材料から分離した家畜病原細菌を対象とした薬剤耐性調査である。対象菌種としては、サルモネラ、Pasteurella multocida, 大腸菌、 Actinobacillus pleuropneumoniae, 黄色ブドウ球菌、レンサ球菌、クレブジラ菌、Actinobacillus pyogenesであり、年度当初に動物医薬品検査所から当該年度の対象菌種を指定している。
(3)食品媒介性病原細菌・指標細菌の薬剤耐性調査
これは平成11年度から新たに開始したもので、これまで家畜衛生分野で殆ど実施されていなかった健康動物由来の食品媒介性病原細菌と指標細菌を対象とするものである。対象菌種としては、食品媒介性病原菌としてサルモネラとカンピロバクター、指標細菌として大腸菌と腸球菌である。なお、動物からの感染経路が議論されている志賀毒素産生性大腸菌(STEC)と、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)についても対象菌として調査している。
特に、カンピロバクターは、培養が困難であることに加え食用動物には殆ど病原性を示さない。このため、これまで家畜衛生分野の調査対象菌種とされておらず、JVARMが唯一の全国調査となっている。

3. 薬剤耐性調査内容

 薬剤耐性調査内容の概要を表1(PDF:19KB)に示した。まず、野外流行株の調査であるが、毎年、病性鑑定材料から分離・同定した菌株を寒天平板希釈法により最小発育阻止濃度(MIC)を測定している。一方、食品媒介性病原細菌と指標細菌の調査では、47都道府県を偏りが生じないように4群に区分けし、各都道府県とも肉牛、豚、肉用鶏、採卵鶏の各6経営体(飼料添加物についても実施する場合は8経営体)から、1経営体1サンプルの糞便を採取し、指定された菌種を2株分離する。この時、指示された全国一律の方法に準拠して対象菌種を分離し、同定する。サルモネラ、STEC及びカンピロバクターについては、血清型も調べることとしている。採材に当たっては、本モニタリングの目的がリスク分析の基礎資料を提供することも含まれているため、サンプルの由来農場、規模、採材日、治療用抗菌剤及び抗菌性飼料添加物の使用状況等の疫学調査もフォーマットに従って併せて実施することになっている。分離された菌株については、操作性、経済性等を勘案して一濃度ディスク拡散法により推定 MICを求めている。
 なお、対象となっている抗菌性物質は、Enrofloxacine、Ofloxacin 、Ceftioful、Virginiamycin、Ampicillin、Oxytetracycline、Chloramphenicol、Streptomycin、Sulfadimethoxine、Colistin、Nalidixic acid、Apramycin、Bicozamycin、Cephazorin、Trimethoprim、Cefuroxime、Gentamicin、Kanamycin、Oxolic acid、Erythromycin、Tylosin、Bacitracin、Spectinomyin、Spiramycin、Lincomycin、Vancomycin、Avilamycin、Salinomycin、Nosiheptide、Destomycin-A、Efrotmycin、Olaquindoxの32成分で、動物専用抗菌剤、人体兼用抗菌剤、抗菌性飼料添加物等で重要と思われる成分は全て網羅されている。これは、過去の調査及びOIEガイドライン2)に準拠して、菌種ごとに対象抗菌性物質を指定している。

4. JVARM実施体制と役割分担

 JVARM実施体制と役割分担を、抗菌剤使用量の調査と薬剤耐性菌調査に分けて説明する。
 抗菌剤使用量の調査の実施体制は、図2(PDF:14KB)の通りである。まず、農林水産省生産局畜産部衛生課薬事室より各製造及び輸入業者あてに報告書の指示が発出される。報告対象期間は、毎年1月1日から12月31日である。業者は、所定の報告書を翌年の2月末までに薬事室に提出し、報告内容について動物医薬品検査所で集計・分析される。最終的に、生産局から正式な報告書「動物用医薬品、医薬部外品、生産(輸入)販売高年報」として毎年出版される。調査項目は、前述した通り平成12年から活性成分の使用量を基本としている。
 次に、薬剤耐性調査の実施体制について述べたい。全国には187ヶ所の家畜保健衛生所があり、各都道府県当たり平均4ヶ所あることになる。このような家畜保健衛生所の絶大な協力により、全国隈無く張り巡らされたJVARMネットワークが構築された。まず、野外流行株であるが、これは家畜保健衛生所が分離・同定したものを、毎年指定した菌種を動物医薬品検査所に送付する。動物医薬品検査所では、MICを測定し、その他の性状検査等を実施する他、分離菌株の保存も行っている。一方、食品媒介性病原細菌と指標細菌については、家畜保健衛生所で対象家畜から糞便を採取し、菌分離・同定を行う(図3(PDF:21KB))。分離菌については、家畜保健衛生所でMICを測定し、疫学情報と共にMIC成績を動物医薬品検査所に送付する。動物医薬品検査所では、送付された成績を集計、分析し、薬剤耐性株を地域ごと、年度ごとに保存している。また、薬剤耐性株については、分子疫学的調査を実施するため遺伝学的性状の解析、薬剤耐性機構の解明等を実施する。さらに、試験法の確立、ブレークポイントの設定、MICの精度管理用参照株の配布、研修会の開催等を行っている。したがって、動物医薬品検査所はJVARMの中央ラボラトリー若しくはリファレンスラボラトリーの機能を有している。なお、抗菌性飼料添加物については、独立行政法人 肥飼料検査所で分析等を実施している。得られた成績は、生産局畜産部衛生課薬事室及び飼料課に報告され、必要な場合は何らかの行政措置を講じる場合もある。
 なお、動物医薬品検査所では、検査第二部抗生物質製剤検査室の全スタッフがこの業務を担当する他、様々な面で全所を挙げてこの業務をバックアップしている。

5. JVARM品質保証システム

JVARMでは、全国の多くの家畜保健衛生所が実施施設として参加している。したがって、それぞれの技術力の差が成績の精度に反映されるため、試験技術の平準化を行うことが、システムの信頼性の確保に最も重要である。そこで、JVARMの品質保証システムとしては、分離株のMIC測定に当たって同時に複数のMIC精度管理参照株について実施することを要求しており、参照株が指定された規格値の範囲にある場合のみ、MICの測定が可能とされている。また、各家畜保健衛生所の試験技術の熟達度を確認するため、MIC値を伏せた菌株を配布し、その成績も求めている(熟達度確認試験)。既定のMICの範囲から逸脱している場合は、技術上の何らかの問題点があると判断される。
また、対象菌種の分離・同定法やMIC測定法の平準化や最新の薬剤耐性菌情報の交換を目的とした研修会を年1回動物医薬品検査所で開催し、モニタリング実施上の問題点を解決している。

6. 成績の公表

モニタリング成績の内容次第では、早急な対策を講じる必要もあることから、成績がまとまればできるだけ早い時期に公表することを心がけている。公表の方法としては、最も早い時期に生産局畜産部衛生課発行の“家畜衛生週報"に関心の高い食品媒介性病原細菌と指標細菌の調査概要を報告している6)。また、動物医薬品検査所のホームページ(http://www.nval.go.jp)でも広く情報を公開している。さらに詳細の成績及び解析結果は、関連学会、学術誌7)にも積極的に発表し、国内外の研究者、政府機関、臨床獣医師及び製造(輸入)業者等に情報を提供している。
参考文献
1) CVM update: Federal Register, 26 October (2000)
2) Franklin A, Acar J, Anthony F, Gupta R, Nicholls T, Tamura Y, Thompson S, Threlfall EJ, Vose D, van Vuuren M, White DG, Wegener HC, Costarrica ML: Rev.sci.tech.Off.int.Epiz.,20,859-870(2001)
3) Nicholls T, Acar J, Anthony F, Franklin A, Gupta R, , Tamura Y, Thompson S, Threlfall EJ, Vose D, van Vuuren M, White DG, Wegener HC, Costarrica ML: Rev.sci.tech.Off.int.Epiz.,20,841-847(2001)
中村政幸、大前憲一、吉村治郎、小枝鉄雄:動薬検年報,16,31-37(1979)
4) 農林水産省畜産局:動物用抗菌性剤耐性菌調査成績(1979)
5) 農林水産省生産局畜産部衛生課:家畜衛生週報,2633,396-398(2000)
6) 高橋敏雄、守岡綾子、石原加奈子、木島まゆみ、大薗智子、船橋かおり、田村豊:獣医畜産新報,54,733-738(2001)
7) 田村豊:動物用抗菌性物質と薬剤耐性菌,モダンメディア,47,219-226(2001)
8) Terakado N, Ohya T, Ueda H, Isayama Y, Ohmae K: Jpn.J.Vet.Sci.,42,543-550(1980)
9) White DG, Acar J, Anthony F, Franklin A, Gupta R, Nicholls T, Tamura Y, Thompson S, Threlfall EJ, Vose D, van Vuuren M,Wegener HC, Costarrica ML: Rev.sci.tech.Off.int.Epiz.,20,849-858(2001)
図の説明
図1.JVARMの概要(PDF:23KB)
図2.抗菌剤使用量調査の実施体制(PDF:14KB)
図3.食品媒介性病原細菌と指標細菌の薬剤耐性(PDF:21KB)
家畜衛生分野における耐性菌の現状と今後の対応(PDF:2,210KB) 

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担当者:安全性検査第1領域
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